ในภาคนี้ ทีมงาน Mystery Inc. ประกอบด้วย Scooby-Doo, Shaggy, Fred, Daphne, และ Velma ได้กลับไปที่ Zombie Island หลังจากที่พวกเขามีความรู้สึกว่าพวกเขาต้องการการผจญภัยที่น่าตื่นเต้นอีกครั้ง ขณะเดียวกัน ความทรงจำของพวกเขาที่เกี่ยวข้องกับเหตุการณ์ในอดีตเริ่มกลับมา
เมื่อพวกเขามาถึงเกาะ, ทีมงานพบกับซอมบี้และปีศาจที่ไม่คาดคิด ซึ่งทำให้พวกเขาต้องร่วมมือกันอีกครั้งเพื่อไขปริศนาและค้นหาความจริงเบื้องหลังการปรากฏตัวของสัตว์ประหลาดในครั้งนี้
