ในภาคนี้ เรื่องราวเกิดขึ้นหลังจากเหตุการณ์ใน “Scream 5” โดยกลุ่มตัวละครหลักที่รอดชีวิตจากเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นใน Woodsboro ย้ายไปยัง นิวยอร์กซิตี้ เพื่อเริ่มต้นชีวิตใหม่และหนีจากความสยองขวัญในอดีต แต่ดูเหมือนว่าความสยองขวัญจะตามมาหาพวกเขาอีกครั้งเมื่อฆาตกรในชุด Ghostface กลับมาอีกครั้ง
ในขณะที่พวกเขาพยายามที่จะเริ่มต้นชีวิตใหม่ ความตึงเครียดเพิ่มขึ้นเมื่อมีการฆาตกรรมเกิดขึ้นในนิวยอร์ก และกลุ่มเพื่อนต้องทำงานร่วมกันเพื่อค้นหาฆาตกรและหยุดการกระทำที่โหดร้ายนี้
