ภาพยนตร์เริ่มต้นที่ยานอวกาศ USG Ishimura ซึ่งเป็นยานขุดเจาะในอวกาศที่ส่งไปยังดาว Aegis VII เพื่อนำกลับอาร์ติแฟกต์ลึกลับ เมื่อทีมงานได้พบกับ The Marker, สัญลักษณ์ประหลาดที่มีพลังลึกลับ เหตุการณ์เริ่มต้นขึ้นเมื่ออาร์ติแฟกต์นี้ปลุกสิ่งมีชีวิตที่เรียกว่า Necromorphs ซึ่งเป็นมนุษย์ที่ถูกเปลี่ยนแปลงไปเป็นสัตว์ประหลาดที่โหดร้ายและมีความกระหายเลือด
