ในภาคนี้, Captain Jack Sparrow (รับบทโดย Johnny Depp) ต้องเผชิญหน้ากับอดีตแฟนสาว Angelica (รับบทโดย Penélope Cruz) ที่เป็นผู้หญิงลึกลับและมีความฉลาด เธอชักชวน Jack ให้เข้าร่วมการค้นหาน้ำอมฤตในตำนาน Fountain of Youth (น้ำพุแห่งความเยาว์วัย)
ในการผจญภัย, Jack ต้องต่อสู้กับ Blackbeard (รับบทโดย Ian McShane), โจรสลัดผู้โหดเหี้ยมที่มีพลังเวทมนตร์ และเหล่าศัตรูในทะเลที่ต้องการครอบครองน้ำอมฤต นอกจากนี้, เขายังต้องเผชิญกับการทรยศและการผจญภัยที่ท้าทายตลอดการเดินทาง
