เรื่องราวตั้งอยู่ในโลกที่ถูกทำลายหลังจากเกิดการระบาดของไวรัสที่สร้างมนุษย์กลายพันธุ์ที่เรียกว่า “Darkseekers” หรือ “ผู้เฝ้าคอยกลางคืน” ซึ่งทำให้ผู้คนกลายเป็นสัตว์ป่า
Robert Neville (รับบทโดย Will Smith) เป็นนักวิทยาศาสตร์ที่เป็นหนึ่งในผู้รอดชีวิตจากการระบาด เขาอาศัยอยู่ใน นิวยอร์กซิตี้ ที่เต็มไปด้วยอันตราย และพยายามค้นหาวิธีรักษาไวรัสเพื่อช่วยเหลือมนุษย์ที่ยังเหลืออยู่ เขาใช้ชีวิตอย่างโดดเดี่ยวในวันที่เต็มไปด้วยความหวาดกลัว ต้องต่อสู้กับ Darkseekers ที่ออกล่าในเวลากลางคืน
นอกจากการหาวิธีรักษา Neville ยังมีสุนัขชื่อ Sam ที่เป็นเพื่อนร่วมทางในความโดดเดี่ยว และเรื่องราวดำเนินไปในขณะที่เขาต้องต่อสู้ทั้งกับศัตรูภายนอกและความทุกข์ใจภายในของตัวเอง
