ในภาคนี้ เรื่องราวเกิดขึ้นหลังจากเหตุการณ์ในภาคแรก เมื่อตัวละครหลัก ลีโล (Lilo) และ สติทช์ (Stitch) ต้องเผชิญกับความท้าทายใหม่ เมื่อสติทช์เริ่มมีปัญหาเกี่ยวกับการทำงานของเขา เนื่องจากการทำงานของ DNA ที่ไม่เสถียรและส่งผลกระทบต่อพฤติกรรมของเขา
ลีโลพบว่าสติทช์กำลังประสบปัญหากับอารมณ์และการควบคุมตัวเอง โดยเขาเริ่มทำตัวไม่เหมือนเดิม ซึ่งทำให้ลีโลต้องพยายามช่วยเหลือเพื่อนของเธอให้กลับมาเป็นปกติอีกครั้ง ในขณะเดียวกัน พวกเขาต้องเผชิญกับการทดสอบความสัมพันธ์ของพวกเขาและการเรียนรู้ถึงความสำคัญของมิตรภาพ
