เรื่องราวเริ่มต้นเมื่อกลุ่มนักทำสารคดีนำโดย Terri Flores (รับบทโดย Jennifer Lopez) และ Gary Dixon (รับบทโดย Ice Cube) เดินทางไปยังป่าอเมซอนเพื่อทำสารคดีเกี่ยวกับชนเผ่าในพื้นที่ พวกเขาได้พบกับ Paul Sarone (รับบทโดย Jon Voight), นักล่างูที่มีความรู้เกี่ยวกับสัตว์ในป่าและเสนอความช่วยเหลือในการเดินทาง
ขณะที่พวกเขากำลังสำรวจพื้นที่ ทีมงานพบกับอันตรายที่ไม่คาดคิดเมื่อ อนาคอนดา ยักษ์ออกล่า โดยมันเริ่มไล่ล่าพวกเขาและทำให้พวกเขาต้องพยายามเอาชีวิตรอดในขณะที่ต้องเผชิญกับความตื่นเต้นและความหวาดกลัว
