ในภาคนี้ เรื่องราวยังคงติดตามสงครามระหว่างแมวและสุนัข แต่มีการนำเสนอที่เปลี่ยนไป โดยโฟกัสไปที่ Kitty Galore (เสียงโดย Bette Midler), แมวสาวสุดฉลาดที่มีแผนการที่จะยึดครองโลกและทำลายทั้งสุนัขและมนุษย์
Louis (เสียงโดย James Marsden), สุนัขที่ยังทำหน้าที่ในการสืบสวน, และ Diggs (เสียงโดย Nick Nolte), สุนัขที่มีประสบการณ์และฉลาด ต้องรวมทีมกันเพื่อหยุดยั้งแผนการร้ายของ Kitty Galore ที่ต้องการจะสร้างโลกที่ไม่มีสุนัข
ในขณะที่พวกเขาพยายามที่จะหยุด Kitty, ทีมของ Louis และ Diggs ต้องร่วมมือกับสุนัขและแมวจากทั้งสองฝ่าย ซึ่งทำให้เกิดความตลกขบขันและการผจญภัยที่น่าตื่นเต้น
