หลังจากเหตุการณ์ในภาคแรก Wade Wilson พยายามสร้างชีวิตใหม่กับแฟนสาว Vanessa (รับบทโดย Morena Baccarin) แต่เมื่อความโชคร้ายเกิดขึ้น เขาตัดสินใจที่จะเป็นซูเปอร์ฮีโร่เพื่อปกป้องผู้คนที่อ่อนแอ โดยเฉพาะเด็กที่ถูกกลุ่มอาชญากรไล่ล่า
Deadpool พบกับ Cable (รับบทโดย *Josh Brolin), นักฆ่าที่เดินทางมาจากอนาคตเพื่อกำจัดเด็กชายที่ชื่อ Russell (รับบทโดย Julian Dennison), ที่มีพลังที่น่ากลัว ทั้งคู่ต้องเผชิญหน้ากัน ในขณะที่ Deadpool ก็ต้องรวบรวมทีมเพื่อช่วยปกป้อง Russell และต่อสู้กับ Cable
