เรื่องราวเริ่มต้นขึ้นในช่วงปลายยุควิกตอเรีย เมื่อ ด็อกเตอร์ ดูลิตเติ้ล ได้สูญเสียภรรยาของเขาและจมอยู่ในความเศร้าโศก เขาอาศัยอยู่ในบ้านใหญ่ที่เต็มไปด้วยสัตว์ที่เขาช่วยรักษาและพูดคุยกับพวกมัน เมื่อพระราชาของอังกฤษป่วยและต้องการการรักษา ด็อกเตอร์ดูลิตเติ้ลถูกเรียกตัวกลับไปช่วยเหลือ
เพื่อช่วยชีวิตพระราชา ดูลิตเติ้ลต้องออกเดินทางผจญภัยไปยังเกาะลึกลับร่วมกับสัตว์เลี้ยงของเขา ทั้ง อาร์ซี (เสียงโดย Rami Malek), มาร์มาดุ๊ค (เสียงโดย Kumail Nanjiani), และสัตว์อื่น ๆ ที่มีลักษณะและบุคลิกที่น่าสนใจ เพื่อค้นหายาที่จะรักษาพระราชา
