เรื่องราวเริ่มต้นทันทีหลังจากเหตุการณ์ในภาคที่สอง โดย John Wick ได้ถูกประกาศว่ามีค่าหัวสูงถึง 14 ล้านดอลลาร์ หลังจากที่เขาได้ฆ่าผู้บริหารระดับสูงของ High Table ใน Continental Hotel ซึ่งเป็นเขตปลอดภัยสำหรับนักฆ่า
เมื่อต้องการเอาชีวิตรอด, John Wick ต้องหลบหนีจากนักฆ่าที่มาทำลายเขา เขาออกเดินทางไปยัง New York ในขณะที่ต้องเผชิญหน้ากับอันตรายต่าง ๆ และนักฆ่าที่มีชื่อเสียงมากมาย รวมถึง Zero (รับบทโดย Mark Dacascos), นักฆ่าที่มีความสามารถและต้องการที่จะเป็นที่หนึ่งในโลกของนักฆ่า
John Wick ต้องขอความช่วยเหลือจากอดีตเพื่อนและพันธมิตร เช่น Sofia (รับบทโดย Halle Berry), ซึ่งมีสุนัขที่ฝึกมาอย่างดีเพื่อช่วยในการต่อสู้ และในระหว่างที่เขาต้องเผชิญกับความท้าทายและความสูญเสีย, เขายังต้องพยายามรักษาอัตลักษณ์ของเขาในโลกที่โหดร้ายนี้
