เรื่องราวเริ่มต้นเมื่อ จระเข้ยักษ์จาก Lake Placid ได้หนีออกจากพื้นที่และมีการส่งทีมนักวิทยาศาสตร์และผู้เชี่ยวชาญเพื่อติดตามมัน ในขณะเดียวกัน อนาคอนด้า ที่มีชื่อเสียงในเรื่องการโจมตีผู้คนก็ถูกนำเข้ามายังพื้นที่เดียวกันเพื่อทำการศึกษา
ความตึงเครียดเพิ่มขึ้นเมื่อทั้งสองสัตว์ประหลาดต้องเผชิญหน้ากันในป่าและน้ำ เพื่อเอาชีวิตรอด ทีมงานที่พยายามหยุดยั้งความโกลาหลต้องเผชิญกับอันตรายจากสัตว์ที่ดุร้ายทั้งสองชนิด
