ในภาคนี้ เรื่องราวเริ่มต้นเมื่อ Lilo (พากย์เสียงโดย Daveigh Chase) และ Stitch (พากย์เสียงโดย Chris Sanders) ต้องเผชิญกับการผจญภัยใหม่เมื่อ Lilo ต้องเตรียมการสำหรับการจัดงานวันเกิดของ Nani (พากย์เสียงโดย Tia Carrere) ขณะเดียวกัน Jumbaa (พากย์เสียงโดย David Ogden Stiers) และ Pleakley (พากย์เสียงโดย Kevin McDonald) ได้ค้นพบว่ามี Experiment 626 ซึ่งเป็นสัตว์ประหลาดที่พวกเขาสร้างขึ้น ยังมีการทำลายล้างที่มากขึ้นและสามารถที่จะเป็นภัยคุกคามต่อโลก
