ในฤดูกาลนี้ ทีมงาน S.H.I.E.L.D. ที่นำโดยฟิล โคลสัน (Clark Gregg) ต้องต่อสู้กับองค์กรฮ이드ราที่กลับมามีอิทธิพลอีกครั้ง พวกเขายังต้องเผชิญกับการปรากฏตัวของ Inhumans ซึ่งเป็นกลุ่มที่มีพลังพิเศษที่เกิดจากการทดลองในอดีต โดยเฉพาะตัวละครอย่าง Skye (Chloe Bennet) ที่ค้นพบว่าเธอมีเชื้อสาย Inhuman
