ในภาคนี้ เรื่องราวเริ่มต้นเมื่อกลุ่มเพื่อนจาก Monster High เช่น Clawdeen Wolf, Frankie Stein, Draculaura, และ Lagoona Blue ได้พบกับการผจญภัยใหม่ที่เกี่ยวข้องกับการทดลองทางวิทยาศาสตร์ที่แปลกประหลาด
ในระหว่างการทดลอง กลุ่มเพื่อนมอนสเตอร์ได้กลายเป็น “Freaky Fusions” ที่สร้างมอนสเตอร์ใหม่ขึ้นมาจากการรวมกันของมอนสเตอร์ที่แตกต่างกัน เช่น การรวมกันของ Frankie Stein และ Clawdeen Wolf ทำให้เกิดตัวละครใหม่ที่เต็มไปด้วยความสนุกสนานและความตลกขบขัน
พวกเขาต้องร่วมมือกันในการค้นหาวิธีในการกลับไปยังรูปลักษณ์ที่แท้จริงของพวกเขา และในขณะเดียวกันก็ต้องเผชิญกับการผจญภัยและความท้าทายใหม่ ๆ ในขณะที่พวกเขาเรียนรู้เกี่ยวกับการยอมรับความแตกต่างและความเป็นเอกลักษณ์ของตนเอง
