เรื่องราวเริ่มต้นจาก ซูซาน เมอร์ฟี (รับบทโดย รีส วิธเธอร์สปูน), หญิงสาวที่ถูกผสมพันธุ์กับ มุกนาคี ทำให้เธอมีขนาดตัวใหญ่โต เมื่อวันหนึ่งเธอได้รับพลังมหาศาลและถูกจับตัวไปโดยรัฐบาล หลังจากที่พวกเขาเห็นว่าซูซานสามารถเป็นอาวุธในการต่อสู้กับเอเลี่ยน
เมื่อเอเลี่ยนที่นำโดย Gallaxhar (รับบทโดย ราเชล แมคอดัมส์) มาถึงโลกเพื่อครอบครองมนุษย์ ซูซานจึงได้ร่วมมือกับกลุ่มมอนสเตอร์ที่มีชื่อเสียง ได้แก่ B.O.B. (มอนสเตอร์ที่ไม่มีสมอง), Dr. Cockroach (นักวิทยาศาสตร์ที่กลายเป็นแมลงสาบ), และ The Missing Link (มอนสเตอร์ที่มีรูปร่างเหมือนลิง) เพื่อร่วมกันต่อสู้กับเอเลี่ยนและปกป้องโลก
