Monsters vs. Aliens ติดตามการผจญภัยของ Susan Murphy (หรือที่รู้จักในชื่อ Ginormica) ที่ถูกเปลี่ยนเป็นยักษ์หลังจากถูกตกลงมาจากอุกกาบาตที่มีสารเคมีพิเศษ เมื่อรัฐบาลจับเธอไปที่ฐานทัพของรัฐบาลที่มีการทดลองเกี่ยวกับมอนสเตอร์, Susan ได้พบกับกลุ่มมอนสเตอร์ที่น่าสนใจ ได้แก่
- B.O.B. (เสียงโดย Seth Rogen): มอนสเตอร์ที่ไม่มีสมองแต่มีอารมณ์ขัน
- Dr. Cockroach (เสียงโดย Hugh Laurie): มนุษย์ที่ถูกเปลี่ยนให้เป็นแมลงสาบ
- The Missing Link (เสียงโดย Will Arnett): มนุษย์กอริลลาที่มีชีวิตอยู่ในยุคก่อนประวัติศาสตร์
- Insectosaurus: มอนสเตอร์ที่มีลักษณะเป็นหนอนขนาดยักษ์
เมื่อโลกถูกคุกคามจากเอเลี่ยนที่มีชื่อว่า Gallaxhar, Susan และกลุ่มมอนสเตอร์ต้องรวมพลังกันเพื่อปกป้องโลกและพิสูจน์ว่าพวกเขาสามารถเป็นฮีโร่ได้
