เรื่องราวเริ่มต้นเมื่อ ลุค (รับบทโดย Lee Evans) และ รอรี่ (รับบทโดย Nathan Lane) สองพี่น้องที่ได้รับมรดกเป็นบ้านเก่าราคาแพงที่เต็มไปด้วยประวัติศาสตร์จากพ่อของพวกเขา แต่เมื่อพวกเขาเข้าไปในบ้านเพื่อเริ่มปรับปรุงและขาย พวกเขาพบว่าบ้านนั้นมีหนูตัวเล็ก ๆ ที่แสนเจ้าเล่ห์อาศัยอยู่
หนูที่พวกเขาเผชิญคือ นิโค (รับบทโดย Voice of the Mouse), หนูที่มีความฉลาดและสามารถหลบเลี่ยงการจับได้อย่างง่ายดาย ลุคและรอรี่พยายามทุกวิถีทางเพื่อกำจัดนิโคออกจากบ้าน แต่ความพยายามของพวกเขากลับกลายเป็นความวุ่นวายและสร้างความตลกขบขันตลอดทั้งเรื่อง
เมื่อพวกเขาพยายามปรับปรุงบ้านและจัดการกับนิโค สถานการณ์กลับกลายเป็นการต่อสู้ที่ไม่สิ้นสุด ระหว่างพวกเขากับหนูที่ไม่ยอมแพ้
