เรื่องราวเริ่มต้นที่ Larry Daley (รับบทโดย Ben Stiller) ผู้ดูแลพิพิธภัณฑ์ที่ต้องเผชิญกับปัญหาเมื่อรู้ว่าคาถาที่ทำให้สิ่งของในพิพิธภัณฑ์มีชีวิตอยู่เริ่มเสื่อมสภาพและมีอาการที่แย่ลง นอกจากนี้ยังมีการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นในพิพิธภัณฑ์ ซึ่งทำให้เขาต้องไปที่ British Museum ในลอนดอนเพื่อค้นหาวิธีแก้ไข
Larry ได้เดินทางไปยังลอนดอนพร้อมกับเพื่อน ๆ ของเขา รวมถึง Teddy Roosevelt (รับบทโดย Robin Williams), Octavius (รับบทโดย Steve Coogan), และ Jedediah (รับบทโดย Owen Wilson) ในการผจญภัยครั้งนี้พวกเขาต้องพบกับ Merenkahre (รับบทโดย Ben Kingsley), ฟาโรห์ที่อยู่ในรูปปั้นที่มีชีวิต
ในขณะที่พวกเขาต้องหาวิธีรักษาคาถาและช่วยให้เพื่อน ๆ ของพวกเขาอยู่รอดในโลกที่มีการเปลี่ยนแปลง พวกเขายังต้องจัดการกับความขัดแย้งและอุปสรรคมากมายที่เกิดขึ้น
