เรื่องราวเริ่มต้นจากการสร้าง Mewtwo, โปเกมอนที่ถูกดัดแปลงพันธุกรรมจาก Mew โดยองค์กรวิจัยที่ต้องการใช้มันเป็นอาวุธ Mewtwo ต่อสู้กับความรู้สึกของการถูกสร้างขึ้นมาและความขัดแย้งกับมนุษย์ จนทำให้มันรู้สึกไม่พอใจกับการกระทำของมนุษย์และตัดสินใจที่จะล้างแค้น
Mewtwo จึงจัดการประชุมกับโปเกมอนอื่น ๆ และสร้างเกาะของมันเอง ซึ่ง Ash, Misty, และ Brock รวมถึงโปเกมอนของพวกเขา ถูกเชิญให้เข้าร่วมในการต่อสู้ที่ Mewtwo สร้างขึ้น เพื่อต่อสู้กับมันและทดสอบความแข็งแกร่ง
ภาพยนตร์สำรวจประเด็นเกี่ยวกับการยอมรับในตัวเอง, ความรักระหว่างมนุษย์และโปเกมอน, และการค้นหาความหมายของการมีอยู่
