เรื่องราวเริ่มต้นเมื่อ Ashitaka (รับบทเสียงโดย Billy Crudup) ชายหนุ่มจากเผ่า Emishi ได้รับบาดเจ็บจากการต่อสู้กับ ดวงวิญญาณของหมาป่า ซึ่งเป็นผลมาจากการที่เขาพยายามช่วยเหลือเธอ แต่บาดแผลนี้กลับกลายเป็นคำสาปที่คุกคามชีวิตของเขา
เพื่อหาทางรักษาตนเอง, Ashitaka ออกเดินทางไปยังป่าเพื่อค้นหาความจริงเกี่ยวกับการขัดแย้งระหว่างมนุษย์และธรรมชาติ เขาได้พบกับ San (รับบทเสียงโดย Claire Danes), เจ้าหญิงหมาป่าที่โตขึ้นในป่าและมีความขัดแย้งกับมนุษย์ที่ทำลายธรรมชาติ
ในระหว่างการเดินทาง, Ashitaka ได้พบกับ Lady Eboshi (รับบทเสียงโดย Minnie Driver), ผู้นำของเมือง Iron Town ที่มีเป้าหมายในการผลิตเหล็กและกำลังขัดแย้งกับสิ่งมีชีวิตในป่า เรื่องราวดำเนินไปในทางที่สำรวจความซับซ้อนของทั้งสองฝ่าย
