“Prison Break” ติดตามชีวิตของ Michael Scofield (รับบทโดย Wentworth Miller), วิศวกรที่ออกแบบโครงสร้างของ Fox River State Penitentiary ซึ่งเป็นคุกที่มีชื่อเสียงในด้านความปลอดภัยสูง โดย Michael ได้รับรู้ว่าพี่ชายของเขา Lincoln Burrows (รับบทโดย Dominic Purcell) ถูกตัดสินประหารชีวิตในข้อหาฆ่าคน แต่เขาเชื่อว่า Lincoln เป็นผู้บริสุทธิ์
Michael ตัดสินใจที่จะวางแผนหลบหนีพี่ชายของเขาโดยการเข้าไปอยู่ในคุกเดียวกัน เขาเริ่มต้นการวางแผนที่ซับซ้อนโดยใช้รหัสและแผนที่ที่เขาออกแบบไว้ในร่างแท tattooed บนร่างกายของเขา ในระหว่างที่เขาอยู่ในคุก Michael ต้องเผชิญกับความท้าทายและอุปสรรคจากนักโทษและเจ้าหน้าที่ในคุก
ในขณะที่ Michael ทำงานร่วมกับกลุ่มนักโทษอื่น ๆ เพื่อวางแผนหลบหนี เขาต้องระมัดระวังไม่ให้แผนของเขาถูกเปิดเผย
