ซีซันนี้เริ่มต้นจากการหลบหนีของ Michael Scofield (รับบทโดย Wentworth Miller) และกลุ่มนักโทษที่ประสบความสำเร็จในการหลบหนีจาก Fox River State Penitentiary หลังจากที่พวกเขาได้วางแผนหลบหนีอย่างละเอียดในซีซันแรก
หลังจากการหลบหนี, Michael, Lincoln Burrows (รับบทโดย Dominic Purcell), และนักโทษคนอื่น ๆ ต้องพยายามหลบหนีจากการตามล่าของเจ้าหน้าที่ตำรวจและองค์กร The Company ที่ต้องการจับกุมพวกเขาอีกครั้ง นอกจากนี้, ตัวละครใหม่ ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการตามล่าก็ถูกนำมาแนะนำ
ในขณะที่ Michael และกลุ่มพยายามหาทางออกจากสถานการณ์ที่อันตราย, เรื่องราวจะสำรวจเกี่ยวกับการต่อสู้เพื่อความอยู่รอด, ความสัมพันธ์ระหว่างตัวละคร, และความท้าทายที่พวกเขาต้องเผชิญ
