หลังจากเหตุการณ์ในซีซันที่ 2 Michael Scofield (รับบทโดย Wentworth Miller) ได้ถูกจับตัวและส่งไปยัง Sona, คุกที่มีชื่อเสียงในเรื่องของความรุนแรงและอันตราย ตั้งอยู่ใน ปานามา ซึ่งเป็นคุกที่ไม่มีการควบคุมจากรัฐบาล สถานที่นี้เต็มไปด้วยนักโทษอันตรายและความไม่สงบ
Michael ต้องหาทางหลบหนีจาก Sona และช่วยเหลือเพื่อนนักโทษ Lincoln Burrows (รับบทโดย Dominic Purcell) ที่ยังคงอยู่ในอันตรายจากองค์กรที่พยายามจะทำลายชีวิตของพวกเขา
ในระหว่างที่ Michael วางแผนหลบหนี เขาได้พบกับนักโทษใหม่ James Whistler (รับบทโดย Chris Vance) ที่มีความลับเกี่ยวกับการหลบหนีจาก Sona และความเชื่อมโยงกับ The Company, องค์กรอาชญากรรมที่กำลังตามล่าพวกเขา
