ในซีซันนี้, Michael Scofield (รับบทโดย Wentworth Miller) และกลุ่มของเขาเผชิญกับภัยคุกคามใหม่จาก The Company, องค์กรที่มีอำนาจและมีอิทธิพลที่พยายามจะกำจัดพวกเขา โดยเฉพาะหลังจากที่ Michael ได้รับข้อมูลเกี่ยวกับการเปิดเผยความจริงเกี่ยวกับองค์กรที่ทำให้เขาและเพื่อนร่วมทีมตกอยู่ในอันตราย
Michael และกลุ่มต้องทำงานร่วมกันเพื่อแสวงหาความยุติธรรม และเปิดเผยความลับที่เกี่ยวข้องกับองค์กร พวกเขาจึงพยายามที่จะหา Scylla ซึ่งเป็นโครงการที่มีข้อมูลสำคัญที่อาจช่วยให้พวกเขาสามารถต่อสู้กับองค์กรได้
ในระหว่างการดำเนินเรื่อง, Michael ยังต้องเผชิญกับความท้าทายใหม่ ๆ และมีการเปิดเผยความลับในชีวิตของตัวละครที่ทำให้ความสัมพันธ์ระหว่างพวกเขาซับซ้อนมากยิ่งขึ้น
