เรื่องราวเริ่มต้นขึ้นหลังจากเหตุการณ์ใน “Resident Evil: Retribution” โดย Alice (รับบทโดย Milla Jovovich) ต้องกลับมายังจุดเริ่มต้นที่ Raccoon City ซึ่งเป็นศูนย์กลางของการแพร่ระบาดของไวรัส T ที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของมนุษย์ให้กลายเป็นซอมบี้และสัตว์ประหลาด
Alice ต้องทำงานร่วมกับกลุ่มผู้รอดชีวิตเพื่อเอาชนะ Umbrella Corporation ที่มีแผนการร้ายแรง และต้องต่อสู้กับศัตรูเก่าและใหม่เพื่อหยุดยั้งการทำลายล้างโลก ก่อนที่ไวรัสจะทำลายทุกสิ่งทุกอย่าง
ในการต่อสู้ครั้งนี้, Alice ต้องเผชิญกับความจริงเกี่ยวกับอดีตของเธอและการทรยศที่เกิดขึ้นในช่วงเวลาที่ผ่านมา โดยมีการเปิดเผยความลับและการทดลองที่ Umbrella Corporation ได้ทำกับเธอและผู้คนอื่น ๆ
