เรื่องราวเริ่มต้นขึ้นในเมือง Harvardville, สหรัฐอเมริกา หลายปีหลังจากเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นในเกม “Resident Evil” เมื่อการระบาดของไวรัส T-Virus ซึ่งเกิดจากการทดลองของ Umbrella Corporation ทำให้เกิดการแพร่กระจายของซอมบี้และการต่อสู้เพื่อเอาชีวิตรอด
Leon S. Kennedy (ให้เสียงโดย Paul Mercier), เจ้าหน้าที่รัฐบาลที่มีประสบการณ์ในการต่อสู้กับซอมบี้, ได้กลับมาทำงานเพื่อจัดการกับวิกฤตในเมือง Harvardville พร้อมกับ Claire Redfield (ให้เสียงโดย Heather Morris), นักวิจัยที่ทำงานในองค์กรไม่แสวงหาผลกำไรที่พยายามช่วยผู้ที่รอดชีวิตจากการระบาด
ในขณะที่พวกเขาต้องเผชิญหน้ากับการโจมตีจากกลุ่มซอมบี้และภัยคุกคามที่เกิดจากไวรัส T-Virus ทั้งคู่ต้องพยายามหยุดยั้งแผนการของกลุ่มอาชญากรที่ต้องการใช้ไวรัสเพื่อผลประโยชน์ส่วนตัว
