ในภาคนี้ ทีมงาน Mystery Inc. ได้เปิดพิพิธภัณฑ์ที่มีชื่อเสียงเกี่ยวกับสัตว์ประหลาดที่พวกเขาเคยจัดการมาก่อน โดยมีการจัดแสดงเกี่ยวกับสัตว์ประหลาดและการผจญภัยของพวกเขา อย่างไรก็ตาม เมื่อสัตว์ประหลาดจากอดีตกลับมาปรากฏตัวอีกครั้ง ทีมงานต้องร่วมมือกันเพื่อค้นหาความจริงและหยุดยั้งภัยคุกคามที่เกิดขึ้น
Daphne (รับบทโดย Sarah Michelle Gellar), Fred (รับบทโดย Freddie Prinze Jr.), Velma (รับบทโดย Linda Cardellini), Shaggy (รับบทโดย Matthew Lillard) และ Scooby-Doo ต้องเผชิญกับสัตว์ประหลาดที่น่ากลัวและพยายามค้นหาว่าใครอยู่เบื้องหลังการกลับมาของสัตว์ประหลาดเหล่านี้
