เรื่องราวเกิดขึ้น 10 ปีหลังจากเหตุการณ์ใน “Scream 3” โดย Sidney Prescott (รับบทโดย Neve Campbell) กลับมายังเมือง Woodsboro เพื่อโปรโมทหนังสือเกี่ยวกับประสบการณ์ที่เธอผ่านมาในอดีต แต่การกลับมาครั้งนี้กลับไม่สงบสุข เมื่อมีฆาตกรที่สวมหน้ากาก Ghostface กลับมาอีกครั้งเพื่อก่อเหตุฆาตกรรม
Sidney ต้องร่วมมือกับ Gale Weathers (รับบทโดย Courteney Cox) และ Dewey Riley (รับบทโดย David Arquette) เพื่อหยุดยั้งการฆาตกรรมและเปิดเผยความลับที่เกี่ยวข้องกับฆาตกรใหม่ ในขณะเดียวกัน ยังมีกลุ่มวัยรุ่นในเมืองที่ต้องเผชิญกับความน่ากลัวที่เกิดขึ้นจากการก่ออาชญากรรม
