เรื่องราวเริ่มต้นขึ้นเมื่อเชอร์ล็อค โฮล์มส์และด็อกเตอร์วัตสันต้องเผชิญหน้ากับ ลอร์ด แบลควูด (Mark Strong) ผู้ร้ายที่กลับมาอีกครั้งเพื่อสร้างความวุ่นวาย และมีแผนการที่ซับซ้อนในการทำลายความสงบสุขของโลก
ในระหว่างการสืบสวน เชอร์ล็อคและวัตสันพบว่ามีการเกี่ยวข้องกับ ไอรีน แอดเลอร์ (Rachel McAdams) และต้องเผชิญกับ มอรีอาร์ตี้ (Jared Harris) ศัตรูตัวฉกาจที่เป็นอัจฉริยะในการวางแผน
ทั้งคู่ต้องทำงานร่วมกันเพื่อหยุดยั้งแผนการของมอรีอาร์ตี้ที่มีความอันตราย โดยการเดินทางไปยังประเทศต่าง ๆ รวมถึงการสืบสวนลึกลับในยุโรป
