ภาคนี้เริ่มต้นขึ้นเมื่อกลุ่มการก่อการร้ายได้เข้าไปเกี่ยวข้องกับการค้ายาเสพติดในเม็กซิโก ซึ่งทำให้รัฐบาลสหรัฐตัดสินใจเข้ามาแทรกแซง Matt Graver (รับบทโดย Josh Brolin) และ Alejandro Gillick (รับบทโดย Benicio del Toro) ต้องร่วมมือกันอีกครั้งในการทำภารกิจที่เสี่ยงต่อชีวิตเพื่อหยุดยั้งการค้ายาเสพติดและการก่อการร้าย
ในระหว่างภารกิจ ทั้งสองต้องวางแผนเพื่อลักพาตัวลูกสาวของเจ้าพ่อค้ายาเพื่อสร้างความยุ่งเหยิง แต่เมื่อแผนการที่ซับซ้อนเริ่มมีปัญหา พวกเขาต้องเผชิญกับทางเลือกที่ยากลำบากและความขัดแย้งที่อาจส่งผลกระทบต่อชีวิตของผู้คนมากมาย