หลังจากเหตุการณ์ใน “Spider-Man: Far From Home”, Peter Parker เผชิญกับความยากลำบากเมื่ออัตลักษณ์ของเขาในฐานะ Spider-Man ถูกเปิดเผยต่อสาธารณะและทำให้ชีวิตของเขาและคนที่เขารักต้องเผชิญกับผลกระทบที่ตามมา Peter ตัดสินใจที่จะขอความช่วยเหลือจาก Doctor Strange (รับบทโดย Benedict Cumberbatch) เพื่อให้เขาสามารถลบความทรงจำของผู้คนเกี่ยวกับการเป็น Spider-Man ของเขา
แต่เมื่อการใช้เวทมนตร์เกิดข้อผิดพลาด พวกเขากลับเปิดประตูสู่จักรวาลที่มี Villains จาก Spider-Man เวอร์ชันก่อน ๆ รวมถึง Green Goblin, Doctor Octopus, และ Electro ทำให้ Peter ต้องร่วมมือกับศัตรูเก่าและเพื่อนใหม่เพื่อหยุดยั้งภัยคุกคามที่เกิดขึ้น
