เรื่องราวเริ่มต้นเมื่อครอบครัว Little ได้ตัดสินใจนำสัตว์เลี้ยงเข้ามาในบ้านและพบกับ Stuart, หนูที่มีความสามารถในการพูดและมีความเฉลียวฉลาด เขาได้รับการนำเข้ามาเป็นสมาชิกใหม่ของครอบครัว แต่เขาต้องเผชิญกับความท้าทายมากมายทั้งจากครอบครัวและสัตว์เลี้ยงในบ้าน
ในขณะที่ George (รับบทโดย Jonathan Lipnicki), ลูกชายคนเล็กของครอบครัว, ต้องการให้ Stuart กลายเป็นเพื่อนที่ดีที่สุดของเขา แต่ Stuart ต้องจัดการกับความไม่ไว้วางใจจาก Snowbell (ให้เสียงโดย Nathan Lane), แมวของบ้านที่ไม่พอใจที่มีหนูเข้ามาอยู่ในบ้าน
Stuart ต้องพิสูจน์ให้ครอบครัวเห็นว่าเขาสามารถเป็นสมาชิกที่มีคุณค่าได้ โดยมีการผจญภัยที่ตลกขบขันและอบอุ่นในใจ
