เรื่องราวเริ่มต้นขึ้นหลังจากเหตุการณ์ในภาคแรก Peter Parker (Andrew Garfield) ต้องเผชิญกับความท้าทายในการรักษาความสัมพันธ์กับ Gwen Stacy (Emma Stone) ขณะที่เขายังคงปกป้องเมืองจากอาชญากรรม เมื่อ Max Dillon (Jamie Foxx) วิศวกรไฟฟ้าที่ต้องการการยอมรับ กลายเป็น Electro หลังจากอุบัติเหตุทำให้เขาได้รับพลังไฟฟ้า ทำให้เขาต้องการที่จะล้างแค้น Spider-Man ที่เขามองว่าเป็นศัตรู
ในขณะเดียวกัน Peter ยังต้องจัดการกับความลับเกี่ยวกับครอบครัวของเขา และเผชิญหน้ากับ Harry Osborn (Dane DeHaan) ซึ่งกลับมาเพื่อค้นหาความจริงเกี่ยวกับโรคของเขาและสิ่งที่ทำให้เขากลายเป็น Green Goblin ภาพยนตร์นำเสนอความตึงเครียดที่เพิ่มขึ้นระหว่างการต่อสู้กับศัตรูและการพยายามรักษาความรักในชีวิตของเขา
