เรื่องราวเริ่มต้นในหมู่บ้านของสเมิร์ฟที่ตั้งอยู่ในป่าเวทมนตร์ สเมิร์ฟที่โดดเด่นอย่าง พ่อสเมิร์ฟ (Papa Smurf), สเมิร์ฟการ์ด (Smurfette), และสเมิร์ฟอื่นๆ ต้องเผชิญกับภัยคุกคามจาก การ์กามันก้า (Gargamel) ซึ่งเป็นแม่มดที่ต้องการจับสเมิร์ฟไปใช้ในแผนชั่วร้ายของเขา
เมื่อสเมิร์ฟถูกไล่ล่า พวกเขาหลุดเข้าไปในโลกมนุษย์และพบกับ แพทริค (Neil Patrick Harris) และ จีนนี่ (Jayma Mays) คู่รักที่ช่วยพวกเขาหาทางกลับไปยังหมู่บ้านของตน ในขณะที่การ์กามันก้าตามล่าอยู่ พวกเขาต้องร่วมมือกันเพื่อปกป้องหมู่บ้านและหยุดแผนการที่ไม่ดีของการ์กามันก้า
