ในภาพยนตร์นี้ เรื่องราวเริ่มต้นเมื่อ Tom (แมว) และ Jerry (หนู) ต้องเผชิญหน้ากับการเปลี่ยนแปลงในชีวิตของพวกเขา เมื่อ Jerry ย้ายเข้าไปอยู่ในโรงแรมหรูใน นิวยอร์กซิตี้ เพื่อหลีกหนีจาก Tom ที่พยายามจับเขา
เพื่อไล่ตาม Jerry กลับมา Tom ได้รับการว่าจ้างจากเจ้าของโรงแรม Kayla (รับบทโดย Chloë Grace Moretz) ให้ช่วยจัดการกับหนูที่สร้างความวุ่นวายในโรงแรม แต่เมื่อการแข่งขันระหว่าง Tom และ Jerry เกิดขึ้น ก็ทำให้เกิดสถานการณ์ที่วุ่นวายและตลกขบขันในโรงแรม
ในขณะที่ Tom และ Jerry ต้องเผชิญกับอุปสรรคจากเจ้าหน้าที่โรงแรมและสถานการณ์ที่เกินคาด ทั้งคู่ก็ต้องพยายามหาวิธีที่จะกลับมาสู่ความสัมพันธ์ที่ดีอีกครั้ง
