เรื่องราวติดตาม Nathan Drake (รับบทโดย Tom Holland), นักขุดค้นหาขุมทรัพย์ที่มีความชำนาญในเรื่องการผจญภัยและการค้นหา โดยเขาได้รับการว่าจ้างจาก Victor “Sully” Sullivan (รับบทโดย Mark Wahlberg) เพื่อช่วยในการค้นหาขุมทรัพย์ที่หายไปของ Ferdinand Magellan
ทั้งคู่ต้องเผชิญกับอุปสรรคมากมาย รวมถึงการต่อสู้กับกลุ่มอาชญากรรมที่ต้องการขุมทรัพย์เดียวกันและความลับที่ซ่อนอยู่เบื้องหลังการค้นหา ในขณะที่ Nathan เริ่มค้นพบเรื่องราวเกี่ยวกับครอบครัวและอดีตของเขา
