ในภาคนี้, โลกของมนุษย์กลายพันธุ์ยังคงเผชิญกับอคติและการต่อต้านจากมนุษย์ธรรมดา หลังจากการโจมตีที่โรงเรียนของ Xavier (รับบทโดย Patrick Stewart) โดยมนุษย์กลายพันธุ์ที่มีพลังสูง Nightcrawler (รับบทโดย Alan Cumming), กลุ่ม X-Men ต้องร่วมมือกันเพื่อปกป้องมนุษย์และมนุษย์กลายพันธุ์จากภัยคุกคามที่เกิดขึ้น
เมื่อ William Stryker (รับบทโดย Brian Cox), นายทหารที่มีอคติต่อต้านมนุษย์กลายพันธุ์, เริ่มวางแผนเพื่อกำจัดมนุษย์กลายพันธุ์, X-Men ต้องรวมพลังกับ Magneto (รับบทโดย Ian McKellen) เพื่อหยุดยั้ง Stryker และป้องกันไม่ให้เขาสร้างสงครามที่สามารถทำลายมนุษย์กลายพันธุ์ทั้งหมด
