ในภาคนี้ เรื่องราวมุ่งเน้นไปที่การเปิดเผย “ยารักษามนุษย์กลายพันธุ์” ที่อาจทำให้มนุษย์กลายพันธุ์สามารถกลับสู่สภาพปกติได้ และความขัดแย้งนี้สร้างความตึงเครียดระหว่างกลุ่ม X-Men และกลุ่มของ Magneto (รับบทโดย Ian McKellen)
Jean Grey (รับบทโดย Famke Janssen) ได้กลับมาอีกครั้งหลังจากที่เธอใช้พลังที่รุนแรงมากขึ้นเรื่อย ๆ เมื่อเธอแปลงร่างเป็น Phoenix, ซึ่งเป็นพลังที่สามารถทำลายล้างทุกสิ่งทุกอย่าง และเป็นภัยคุกคามที่ไม่สามารถควบคุมได้
เมื่อ X-Men ต้องเผชิญหน้ากับ Brotherhood of Evil Mutants ของ Magneto และพลังที่รุนแรงของ Phoenix พวกเขาต้องร่วมมือกันเพื่อหยุดยั้งสงครามระหว่างมนุษย์และมนุษย์กลายพันธุ์ และปกป้องอนาคตของมนุษย์กลายพันธุ์
